Die Öffnung unspezifischer Kationenkanäle bei der Wechselwirkung von ACh mit dem ACh-Rezeptor führt zu einem starken nach innen gerichteten Strom von Na+-Ionen und einem schwächeren nach außen gerichteten Strom von K+-Ionen an der postsynaptischen Membran. Letztlich fließen mehr positive Ladungen in die Zelle. Es kommt zu einer lokalen Depolarisation der Membran, die als exzitatorisches postsynaptisches Potenzial (EPSP) bezeichnet wird.
Durch die Interaktion mit dem Rezeptor öffnen ACh-Moleküle unspezifische Ionenkanäle in der postsynaptischen Zellmembran, sodass ihre Fähigkeit, einwertige Kationen zu leiten, zunimmt. Welche Kationen durch die Kanäle gelangen, hängt von elektrochemischen Gradienten ab. Das Gleichgewichtspotential für Natrium beträgt +55 mV und das Membranpotential der postsynaptischen Zelle liegt im Bereich von -60 bis -80 mV. Somit gibt es eine starke Antriebskraft für Natrium, und seine Ionen dringen in die Zelle ein und depolarisieren ihre Membran (Abb. 21.5, Abb. 21.7). Andererseits ist der Kanal auch für K+-Ionen passierbar, für die ein leichter elektrochemischer Gradient aufrechterhalten wird, der vom intrazellulären Bereich zur extrazellulären Umgebung gerichtet ist. Da das Gleichgewichtspotential von K+-Ionen etwa -90 mV beträgt, passieren sie auch die postsynaptische Membran und wirken so der durch den ankommenden Strom von Na+-Ionen verursachten Depolarisation etwas entgegen. Die Funktion dieser Kanäle führt zu einem grundlegenden Einwärtsstrom positiver Ionen und folglich zur Depolarisation der postsynaptischen Membran (EPSP). An der Endplatte der neuromuskulären Verbindung wird das EPSP auch Endplattenpotential (EPP) genannt. Da die beteiligten Ionenströme von der Differenz zwischen dem Gleichgewichtspotential und dem Membranpotential abhängen, wird bei Verringerung des Membranruhepotentials der Na+-Ionenstrom schwächer und der K+-Ionenstrom größer, sodass die EPSP-Amplitude abnimmt.
Die an der Erzeugung von EPSPs beteiligten Ionenströme verhalten sich bei der Erzeugung eines Aktionspotentials anders als die Na+- und K+-Ströme. Der Grund dafür ist, dass an diesem Mechanismus andere Ionenkanäle mit unterschiedlichen Eigenschaften beteiligt sind. Während ein Aktionspotential spannungsgesteuerte Ionenkanäle aktiviert und mit zunehmender Depolarisation nachfolgende Kanäle öffnet, sodass sich der Depolarisationsprozess verstärkt, hängt die Leitfähigkeit von sendergesteuerten (ligandengesteuerten) Kanälen nur von der Anzahl der Sendermoleküle ab, die an Rezeptormoleküle binden (was zur Öffnung von sendergesteuerten Ionenkanälen führt). Ionenkanäle) und damit von der Anzahl der offenen Ionenkanäle. Die Amplitude des EPSP reicht von 100 μV bis 10 mV. Die Gesamtdauer des EPSP liegt je nach Synapsentyp zwischen 5 und 100 ms.
Zunächst breitet sich das lokal gebildete EPSP in der Synapsenzone passiv elektrotonisch in der postsynaptischen Membran der Zelle aus. Diese Verteilung unterliegt nicht dem Alles-oder-Nichts-Gesetz. Werden viele Synapsen gleichzeitig oder nahezu gleichzeitig erregt, kommt es zum Phänomen der sogenannten Summation, das sich im Auftreten von EPSPs deutlich größerer Amplitude äußert, die die Membran der gesamten postsynaptischen Zelle depolarisieren können. Erreicht die Stärke dieser Depolarisation im Bereich der postsynaptischen Membran einen bestimmten Schwellenwert (10 mV oder mehr), öffnen sich spannungsgesteuerte Na+-Kanäle blitzschnell am Axonhügel der Nervenzelle und es kommt zu einer Aktion Potenzial, das entlang seines Axons geleitet wird. Im Falle der motorischen Endplatte führt dies zu einer Muskelkontraktion. Vom Beginn des EPSP bis zur Bildung des Aktionspotenzials vergehen etwa 0,3 ms mehr, so dass bei reichlicher Ausschüttung des Senders das postsynaptische Potenzial innerhalb von 0,5–0,6 ms nach Eintreffen des Aktionspotenzials im präsynaptischen Bereich auftreten kann.
Mit Hilfe von wird der in den Vesikeln befindliche Botenstoff in den synaptischen Spalt abgegeben Exozytose Die Freisetzung erfolgt in kleinen Portionen - Quanten. Eine kleine Anzahl Quanten tritt am Ende aus und ruht. Wenn ein Nervenimpuls, d.h. AP erreicht das präsynaptische Terminal, es kommt zu einer Depolarisation seiner präsynaptischen Membran. Seine Kalziumkanäle öffnen sich und Kalziumionen gelangen in die synaptische Plaque. Die Freisetzung einer Vielzahl von Neurotransmitterquanten beginnt. Sendermoleküle diffundieren durch den synaptischen Spalt zur postsynaptischen Membran und interagieren mit deren Chemorezeptoren. Durch die Bildung von Sender-Rezeptor-Komplexen beginnt in der subsynaptischen Membran die Synthese sogenannter Second Messenger (insbesondere cAMP). Diese Botenstoffe aktivieren Ionenkanäle auf der postsynaptischen Membran. Daher werden solche Kanäle aufgerufen chemoabhängig oder rezeptorgesteuert. Diese. Sie beruhen auf der Wirkung von PAS auf Chemorezeptoren. Durch die Öffnung der Kanäle verändert sich das Potenzial der subsynaptischen Membran. Diese Veränderung wird postsynaptisches Potenzial genannt.
Im Zentralnervensystem spannend sind Cholin-, Adrenalin-, Dopamin-, serotonerge Synapsen und einige andere. Wenn ihre Mediatoren mit den entsprechenden Rezeptoren interagieren, öffnen sich chemoabhängige Natriumkanäle. Natriumionen gelangen über die subsynaptische Membran in die Zelle. Es kommt zu einer lokalen oder sich ausbreitenden Depolarisation. Diese Depolarisation wird als erregendes postsynaptisches Potenzial bezeichnet (EPSP).
Bremse sind Glycin und GABAerge Synapsen. Wenn ein Mediator an Chemorezeptoren bindet, werden chemoabhängige Kalium- oder Chloridkanäle aktiviert. Dadurch verlassen Kaliumionen die Zelle durch die Membran.
Durch ihn dringen Chlorionen ein. Entsteht nur lokale Hyperpolarisation der subsynaptischen Membran. Es wird inhibitorisches postsynaptisches Potenzial genannt (TPSP).Die Größe von EPSP und IPSP wird durch die Anzahl der von den Terminals freigesetzten Senderquanten und damit durch die Frequenz der Nervenimpulse bestimmt. Diese. Die synaptische Übertragung gehorcht nicht dem Alles-oder-Nichts-Gesetz. Wenn die Menge des freigesetzten erregenden Senders groß genug ist, kann in der subsynaptischen Membran ein sich ausbreitender AP erzeugt werden. IPSP breitet sich unabhängig von der Menge des Senders nicht über die subsynaptische Membran hinaus aus.
FRAGE 26. Das Konzept des Nervenzentrums, seine Funktionen und Eigenschaften
N. Mitte– eine Reihe zentraler Nervensystemstrukturen, deren koordinierte Aktivität die Regulierung einzelner Körperfunktionen oder einer bestimmten Reflexhandlung gewährleistet. Das funktionelle Nervenzentrum kann in verschiedenen anatomischen Strukturen lokalisiert sein. Das Atmungszentrum wird beispielsweise durch Nervenzellen repräsentiert, die sich im Rückenmark, in der Medulla oblongata, im Zwischenhirn und in der Großhirnrinde befinden.
Abhängig von der ausgeführten Funktion gibt es:
sensorische Nervenzentren;
Nervenzentren autonomer Funktionen;
motorische Nervenzentren usw.
Eigenschaften :
2)Einstrahlung der Erregung. In n Zentren ändert sich die Ausbreitungsrichtung der Erregung in Abhängigkeit von der Stärke des Reizes und dem Funktionszustand der zentralen Neuronen. Eine Erhöhung der Reizstärke führt zu einer Erweiterung des Bereichs der an der Erregung beteiligten zentralen Neuronen – also einer Bestrahlung der Erregung.
3)Anregungssummierung. Der Prozess der räumlichen Summierung afferenter Erregungsströme aus verschiedenen Teilen des rezeptiven Feldes wird durch das Vorhandensein von Hunderten und Tausenden synaptischen Kontakten auf der Zellmembran erleichtert. Der Prozess der vorübergehenden Summation als Reaktion auf wiederholte Erregung derselben Rezeptoren wird durch die Summation von EPSPs auf der postsynaptischen Membran verursacht.
Ich kläre es auf: Das postsynaptische Potenzial (PSP) ist eine vorübergehende Änderung des Potenzials der postsynaptischen Membran als Reaktion auf ein vom präsynaptischen Neuron empfangenes Signal. Es gibt:
erregendes postsynaptisches Potenzial (EPSP), das für eine Depolarisation der postsynaptischen Membran sorgt, und
inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP), das für eine Hyperpolarisierung der postsynaptischen Membran sorgt.
Einzelne PSPs haben normalerweise eine kleine Amplitude und verursachen keine Aktionspotentiale in der postsynaptischen Zelle; im Gegensatz zu Aktionspotentialen sind sie jedoch schrittweise und können summiert werden. Für die Summierung gibt es zwei Möglichkeiten:
temporär – Kombinieren von Signalen, die über einen Kanal ankommen (wenn ein neuer Impuls eintrifft, bevor der vorherige abklingt)
räumlich – Überlappung von EPSPs benachbarter Synapsen
4) Vorliegen einer Verzögerung.
Die Dauer der Reflexreaktion hängt von zwei Faktoren ab: der Bewegungsgeschwindigkeit der Erregung entlang der Nervenleiter und der Zeit der Ausbreitung der Erregung durch die Synapse. Der Hauptzeitpunkt des Reflexes liegt in der synaptischen Erregungsübertragung – der synaptischen Verzögerung. Beim Menschen beträgt sie etwa 1 ms.5)Hohe Müdigkeit. Langfristige wiederholte Stimulation des Rezeptionsfeldes des Reflexes führt zu einer Abschwächung der Reflexreaktion bis zum Verschwinden. Dies ist auf die Aktivität der Synapsen zurückzuführen: Der Vorrat des Senders geht zur Neige, die Energieressourcen nehmen ab und der postsynaptische Rezeptor passt sich dem Sender an.
6)Ton. Im Ruhezustand befinden sich eine bestimmte Anzahl von Nervenzellen in einem Zustand ständiger Erregung und erzeugen Hintergrundimpulsströme.
7)Plastik. Die funktionelle Beweglichkeit des Nervenzentrums kann das Muster der ausgeführten Reflexreaktionen verändern.
8)Konvergenz. Die Nervenzentren der höheren Teile des Gehirns sind leistungsstarke Sammler afferenter Informationen. Sie enthalten viele Nervenzellen, die auf verschiedene Reize (Licht, Ton usw.) reagieren.
9) Integration in Nervenzentren. Um komplexe koordinierte Anpassungsreaktionen des Körpers durchzuführen, werden funktionelle Verbände von Nervenzentren gebildet.
10) Eigentum des Dominanten. Dominanter Fokus ist ein vorübergehend dominanter Fokus erhöhter Erregbarkeit im N-Zentrum. Es stellt ein bestimmtes Maß an stationärer Erregung her, das zur Summierung zuvor unterschwelliger Erregungen und zur Überführung in einen für die gegebenen Bedingungen optimalen Arbeitsrhythmus beiträgt. Domin. Der Fokus unterdrückt benachbarte Erregungsherde.
11) Cephalisierung n. Systeme. Die Tendenz, die Funktionen der Regulierung und Koordination auf die Kopfteile des Zentralnervensystems zu verlagern.
FRAGE 27. Das Phänomen der Erregungssummierung in Nervenzentren, seine Arten, Bedeutung, Mechanismus. Eigenschaften von EPSPs und ihre Rolle bei der Summationsbildung. (Anmerkung des Autors: Leute, es tut mir leid für diesen Mist, aber das ist alles, was ich finden konnte. Ich konnte es im Lehrbuch nicht finden.)
Summation der Erregung. Bei der Arbeit von Nervenzentren nehmen die Prozesse der räumlichen und zeitlichen Summierung von Erregungen einen bedeutenden Platz ein, deren wichtigstes Nervensubstrat die postsynaptische Membran ist. Der Prozess der räumlichen Summation afferenter Erregungsflüsse wird durch das Vorhandensein von Hunderten und Tausenden synaptischen Kontakten auf der Membran einer Nervenzelle erleichtert. Die Prozesse der zeitlichen Summation werden durch die Summation von EPSPs auf der postsynaptischen Membran verursacht.
In einer Nervenfaser löst jede einzelne Stimulation (sofern sie nicht unter- oder überschwelliger Stärke ist) einen Erregungsimpuls aus. In Nervenzentren verursacht, wie I.M. Sechenov erstmals gezeigt hat, ein einzelner Impuls in afferenten Fasern normalerweise keine Erregung, d.h. nicht an efferente Neuronen weitergeleitet. Um einen Reflex auszulösen, ist die schnelle, nacheinander erfolgende Anwendung unterhalb der Schwelle liegender Reize erforderlich. Dieses Phänomen nennt man zeitlich oder konsistent Summe. Sein Wesen ist wie folgt. Die Menge des vom Axonterminal freigesetzten Senders, wenn eine unterschwellige Stimulation angewendet wird, ist zu gering, um ein erregendes postsynaptisches Potenzial hervorzurufen, das für eine kritische Depolarisation der Membran ausreicht. Wenn unterhalb der Schwelle liegende Impulse schnell nacheinander auf dieselbe Synapse folgen, kommt es zur Summation der Senderquanten, und schließlich reicht ihre Menge für die Entstehung eines erregenden postsynaptischen Potenzials und dann eines Aktionspotenzials aus. Zusätzlich zur zeitlichen Summierung ist dies in Nervenzentren möglich räumlich Summe. Es zeichnet sich dadurch aus, dass, wenn eine afferente Faser durch einen Reiz unterhalb der Schwellenstärke stimuliert wird, keine Reaktion erfolgt, wenn jedoch mehrere afferente Fasern durch einen Reiz derselben unterhalb der Schwellenstärke stimuliert werden, ein Reflex auftritt, da Impulse auftreten Die von mehreren afferenten Fasern kommenden Nervenfasern werden im Nervenzentrum zusammengefasst.
Erregendes postsynaptisches Potenzial. In Synapsen, in denen die postsynaptische Struktur angeregt wird, kommt es in der Regel zu einer Erhöhung der Permeabilität für Natriumionen. Na+ gelangt entlang eines Konzentrationsgradienten in die Zelle, was zu einer Depolarisation der postsynaptischen Membran führt. Diese Depolarisation wird als erregendes postsynaptisches Potenzial – EPSP – bezeichnet. EPSP bezieht sich auf lokale Reaktionen und verfügt daher über die Fähigkeit zur Summation. Es gibt zeitliche und räumliche Summationen.
Rolle in der Zusammenfassung;
Das Prinzip der zeitlichen Summation besteht darin, dass Impulse mit einer kürzeren Periode als der EPSP-Periode am präsynaptischen Terminal ankommen.
Das Wesen der räumlichen Summation ist die gleichzeitige Stimulation der postsynaptischen Membran durch nahe beieinander liegende Synapsen. In diesem Fall werden die EPSPs jeder Synapse summiert.
Wenn der EPSP-Wert groß genug ist und den kritischen Depolarisationsgrad (CLD) erreicht, wird ein AP generiert. Allerdings verfügen nicht alle Membranregionen über die gleiche Fähigkeit, EPSPs zu erzeugen. Somit hat der Axonhügel, der das Anfangssegment des Axons relativ zum Soma darstellt, eine etwa dreimal niedrigere Reizschwelle für elektrische Reize. Folglich haben Synapsen auf dem Axonhügel eine größere Fähigkeit, APs zu erzeugen als Synapsen auf Dendriten und Soma. Vom Axonhügel aus breitet sich die AP in das Axon und auch retrograd in das Soma aus.
FRAGE 28. Das Phänomen der Transformation des Erregungsrhythmus in Nervenzentren und seine Mechanismen. Die Rolle von EPSPs und Ringverbindungen im Zentralnervensystem . (Notiz; Derselbe Blödsinn wie bei der vorherigen Frage – Es tut mir leidL)
Lat. transformatio – Transformation, Transformation – eine der Eigenschaften der Erregung im Zentrum, die in der Fähigkeit eines Neurons besteht, den Rhythmus eingehender Impulse zu verändern. Die Transformation des Erregungsrhythmus zeigt sich besonders deutlich, wenn die afferente Faser durch einzelne Impulse gereizt wird. Das Neuron reagiert auf einen solchen Impuls mit einer Reihe von Impulsen. Dies ist auf das Auftreten eines langen erregenden postsynaptischen Potenzials (die Rolle von EPSP) zurückzuführen), vor dem sich mehrere Gesichter (Spike-Peak-Potenziale) entwickeln. Ein weiterer Grund für das Auftreten mehrfacher Impulsentladungen sind Spurenschwankungen im Membranpotential. Wenn der Wert groß genug ist, können Spurenoszillationen zum Erreichen eines kritischen Niveaus der Membrandepolarisation führen und das Auftreten sekundärer Spitzen verursachen. In den Nervenzentren kann es auch zu einer Transformation der Impulsstärke kommen: Schwache Impulse werden verstärkt und starke Impulse abgeschwächt.
FRAGE 29. Posttetanische Potenzierung in Nervenzentren. (Hier gibt es wenig – aber das ist alles, was im Lehrbuch stand)
Es handelt sich hierbei um ein integratives Phänomen. Bei Reizung des afferenten Nervs mit niederfrequenten Reizen kann ein Reflex einer bestimmten Intensität erzielt werden. Wenn dieser Nerv dann einer hochfrequenten rhythmischen Stimulation ausgesetzt wird, führt eine wiederholte seltene rhythmische Stimulation zu einem starken Anstieg der Reaktion.
FRAGE 30. Einseitige Erregungsleitung in Nervenzentren. Die Rolle synaptischer Strukturen.
Einseitige Erregungsleitung. In einem Reflexbogen, der n Zentren umfasst, breitet sich der Erregungsprozess in eine Richtung aus (vom Eingang entlang der afferenten Bahnen zum Zentrum, dann entlang der efferenten Bahnen zum Effektor).
Die Rolle synaptischer Strukturen.
Im Gegensatz zu Nerven- und Muskelfasern, die durch ein bidirektionales Leitungsgesetz gekennzeichnet sind, breitet sich die Erregung in einer Synapse nur in eine Richtung aus – von der präsynaptischen zur postsynaptischen Zelle.
31.Hohe Ermüdung der Nervenzentren:
Ermüdung- Abschwächung der Reflexreaktion bis zu ihrem vollständigen Verschwinden, die unter dem Einfluss einer längeren wiederholten Stimulation des Empfangsfeldes des Reflexes auftritt. Hohe Müdigkeit ist damit verbunden die Aktivität von Synapsen, in denen die Senderreserven erschöpft sind und die Energieressourcen abnehmen. und auch Es kommt zu einer starken Ermüdung der Nervenzentren aufgrund der Anpassung postsynaptischer Rezeptoren an Sender.
32.Tonus der Nervenzentren und seine Mechanismen:
Ton-das Vorhandensein einer bestimmten Hintergrundaktivität des Nervenzentrums. Das heißt, im Ruhezustand, ohne äußere Reize, befindet sich eine bestimmte Anzahl von Nervenzellen in einem Zustand ständiger Erregung und erzeugt Hintergrundimpulsströme. Beispielsweise verbleibt während des Schlafs eine bestimmte Anzahl aktiver Hintergrundnervenzellen in den höheren Teilen des Gehirns und bestimmt den Tonus des entsprechenden Nervenzentrums.
In erregenden Synapsen des Nervensystems kann der Mediator Acetylcholin, Noradrenalin, Dopamin, Serotonin, Glugamsäure, Substanz P sowie eine große Gruppe anderer Substanzen sein, die, wenn nicht Mediatoren im direkten Sinne, so doch zumindest Modulatoren sind (Änderung der Wirksamkeit) der synaptischen Übertragung. Erregende Mediatoren verursachen das Auftreten auf der postsynaptischen Membran erregendes postsynaptisches Potenzial(EPSP). Seine Bildung beruht auf der Tatsache, dass der Mediator-Rezeptor-Komplex Na-Kanäle der Membran (und wahrscheinlich auch Ca-Kanäle) aktiviert und durch den Eintritt von Natrium in die Zelle eine Depolarisation der Membran verursacht. Gleichzeitig nimmt die Freisetzung von K+-Ionen aus der Zelle ab. Die Amplitude eines einzelnen EPSP ist jedoch recht klein, und um die Membranladung auf ein kritisches Depolarisationsniveau zu reduzieren, müssen mehrere Erreger gleichzeitig aktiviert werden Synapsen sind notwendig.
EPSPs, die auf der postsynaptischen Membran dieser Synapsen gebildet werden, sind dazu in der Lage addieren, diese. verstärken sich gegenseitig und führen zu einer Erhöhung der EPSP-Amplitude (räumliche Summation).
Die Amplitude von EPSP nimmt auch mit zunehmender Frequenz der an der Synapse ankommenden Nervenimpulse zu (Zeitsummierung), Dadurch erhöht sich die Anzahl der in den synaptischen Spalt freigesetzten Senderquanten.
Der Prozess der spontanen regenerativen Depolarisation findet in einem Neuron statt, meist an der Stelle, an der das Axon den Zellkörper verlässt, im sogenannten Axonhügel, wo das Axon noch nicht mit Myelin bedeckt ist und die Erregungsschwelle am niedrigsten ist. Somit breiten sich EPSPs, die in verschiedenen Teilen der Neuronenmembran und auf ihren Dendriten entstehen, zum Axonhügel aus, wo sie zusammengefasst werden, die Membran auf ein kritisches Niveau depolarisieren und zum Auftreten eines Aktionspotentials führen.
Inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP) An hemmenden Synapsen wirken normalerweise andere hemmende Neurotransmitter. Unter ihnen sind die Aminosäure Glycin (hemmende Synapsen des Rückenmarks) und Gamma-Aminobuttersäure (GABA), ein hemmender Botenstoff in Gehirnneuronen, gut untersucht. Gleichzeitig kann eine hemmende Synapse denselben Sender haben wie die erregende, die Art der Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran ist jedoch unterschiedlich. Somit können für Acetylcholin, biogene Amine und Aminosäuren mindestens zwei Arten von Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran verschiedener Synapsen existieren, und daher können unterschiedliche Sender-Rezeptor-Komplexe unterschiedliche Reaktionen chemosensitiver rezeptorgesteuerter Kanäle hervorrufen. Für eine hemmende Wirkung kann eine solche Reaktion die Aktivierung von Kaliumkanälen sein, was zu einer erhöhten Freisetzung von Kaliumionen und einer Hyperpolarisierung der Membran führt. Ein ähnlicher Effekt in vielen inhibitorischen Synapsen ist die Aktivierung von Chlorkanälen, wodurch deren Transport in die Zelle erhöht wird. Die Verschiebung des Membranpotentials, die während der Hyperpolarisation auftritt, wird aufgerufen inhibitorisches postsynaptisches Potenzial(TPSP). Abbildung 3.5 zeigt die Besonderheiten von EPSP und IPSP. Eine Erhöhung der Frequenz von Nervenimpulsen, die an der inhibitorischen Synapse sowie an erregenden Synapsen ankommen, führt zu einer Erhöhung der Anzahl der in den synaptischen Spalt freigesetzten inhibitorischen Senderquanten, was dementsprechend die Amplitude des hyperpolarisierenden IPSP erhöht. Gleichzeitig kann sich IPSP nicht über die Membran ausbreiten und kommt nur lokal vor.
Durch IPSP entfernt sich das Niveau des Membranpotentials vom kritischen Niveau der Depolarisation und die Anregung wird entweder überhaupt unmöglich oder die Anregung erfordert die Summierung von EPSPs, deren Amplitude deutlich größer ist, d. h. das Vorhandensein deutlich größerer Erregerströme. Bei gleichzeitiger Aktivierung erregender und hemmender Synapsen nimmt die EPSP-Amplitude stark ab, da der depolarisierende Fluss von Na + -Ionen durch die gleichzeitige Freisetzung von K + -Ionen bei einigen Arten hemmender Synapsen oder die Eingabe von SG-Ionen bei anderen kompensiert wird wird genannt Bypass EPSP.
Unter dem Einfluss bestimmter Gifte kann es zu einer Blockade hemmender Synapsen im Nervensystem kommen, die zu einer unkontrollierten Erregung zahlreicher Reflexapparate führt und sich in Form von Krämpfen äußert. Auf diese Weise wirkt Strychnin, indem es sich kompetitiv an die Rezeptoren der postsynaptischen Membran bindet und diese daran hindert, mit dem Hemmstofftransmitter zu interagieren. Tetanustoxin, das die Freisetzung des hemmenden Botenstoffs stört, hemmt auch hemmende Synapsen.
Es ist üblich, zwischen zwei Arten der Hemmung des Nervensystems zu unterscheiden: primär und sekundär
Alle Merkmale der Erregungsausbreitung im Zentralnervensystem werden durch seine neuronale Struktur erklärt: das Vorhandensein chemischer Synapsen, die mehrfache Verzweigung der Axone von Neuronen und das Vorhandensein geschlossener Nervenbahnen. Diese Funktionen sind die folgenden.
1. Einstrahlung (Divergenz) der Erregung im Zentralnervensystem. Dies wird durch die Verzweigung der Axone von Neuronen, ihre Fähigkeit, zahlreiche Verbindungen mit anderen Neuronen herzustellen, und das Vorhandensein von Interneuronen erklärt, deren Axone sich ebenfalls verzweigen (Abb. 4.4, a).
Die Ausstrahlung der Erregung kann in einem Experiment an einem Wirbelsäulenfrosch beobachtet werden, wenn eine schwache Stimulation eine Beugung einer Gliedmaße bewirkt und eine starke Stimulation energische Bewegungen aller Gliedmaßen und sogar des Rumpfes verursacht. Divergenz erweitert den Wirkungsbereich jedes Neurons. Ein Neuron, das Impulse an die Großhirnrinde sendet, kann an der Erregung von bis zu 5000 Neuronen beteiligt sein.
Reis. 4.4. Divergenz afferenter Rückenwurzeln zu spinalen Neuronen, deren Axone sich wiederum verzweigen und zahlreiche Kollateralen bilden (c), und Konvergenz efferenter Bahnen von verschiedenen Teilen des Zentralnervensystems zum α-Motoneuron des Rückenmarks (6 )
1. Konvergenz der Erregung (das Prinzip eines gemeinsamen Endpfads) – die Konvergenz der Erregung unterschiedlichen Ursprungs entlang mehrerer Pfade zu demselben Neuron oder Nervenpool (das Sherrington-Trichterprinzip). Die Konvergenz der Erregung wird durch das Vorhandensein vieler Axonkollateralen, interkalarer Neuronen und auch durch die Tatsache erklärt, dass es um ein Vielfaches mehr afferente Bahnen als efferente Neuronen gibt. Ein ZNS-Neuron kann bis zu 10.000 Synapsen haben. Das Phänomen der Erregungskonvergenz im Zentralnervensystem ist weit verbreitet. Ein Beispiel ist die Konvergenz der Erregung an einem spinalen Motoneuron. Somit nähern sich primäre afferente Fasern (Abb. 4.4, b) sowie verschiedene absteigende Bahnen vieler darüber liegender Zentren des Hirnstamms und anderer Teile des Zentralnervensystems demselben spinalen Motoneuron. Das Phänomen der Konvergenz ist sehr wichtig: Es sorgt beispielsweise für die Beteiligung eines Motoneurons an mehreren unterschiedlichen Reaktionen. Das Motoneuron, das die Rachenmuskulatur innerviert, ist an den Reflexen des Schluckens, Hustens, Saugens, Niesens und Atmens beteiligt und bildet einen gemeinsamen Endpfad für zahlreiche Reflexbögen. In Abb. In Abb. 4.4 zeige ich zwei afferente Fasern, von denen jede Kollateralen an 4 Neuronen sendet, sodass 3 von insgesamt 5 Neuronen Verbindungen mit beiden afferenten Fasern eingehen. Auf jedem dieser 3 Neuronen laufen zwei afferente Fasern zusammen.
Viele axonale Kollateralen, bis zu 10.000–20.000, können auf einem Motoneuron zusammenlaufen, sodass die Erzeugung von AP zu jedem Zeitpunkt von der Gesamtsumme der erregenden und hemmenden synaptischen Einflüsse abhängt. PDs treten nur dann auf, wenn erregende Einflüsse überwiegen. Konvergenz kann den Prozess der Erregungsentstehung in gemeinsamen Neuronen durch räumliche Summierung von EPSPs unterhalb der Schwelle erleichtern oder ihn aufgrund des Vorherrschens hemmender Einflüsse blockieren (siehe Abschnitt 4.8).
3. Erregungszirkulation entlang geschlossener neuronaler Schaltkreise. Es kann Minuten oder sogar Stunden dauern (Abb. 4.5).
Reis. 4.5. Erregungszirkulation in geschlossenen neuronalen Schaltkreisen nach Lorento de No (a) und nach I.S. Beritov (b). 1,2,3- erregende Neuronen
Die Erregungszirkulation ist eine der Ursachen des Nachwirkungsphänomens, auf das weiter eingegangen wird (siehe Abschnitt 4.7). Es wird angenommen, dass die Zirkulation der Erregung in geschlossenen neuronalen Schaltkreisen der wahrscheinlichste Mechanismus für das Phänomen des Kurzzeitgedächtnisses ist (siehe Abschnitt 6.6). Die Erregungszirkulation ist in einer Neuronenkette und innerhalb eines Neurons durch Kontakte der Äste seines Axons mit seinen eigenen Dendriten und seinem Körper möglich.
4. Einseitige Erregungsausbreitung in neuronalen Schaltkreisen und Reflexbögen. Die Ausbreitung der Erregung vom Axon eines Neurons zum Körper oder den Dendriten eines anderen Neurons, aber nicht umgekehrt, wird durch die Eigenschaften chemischer Synapsen erklärt, die die Erregung nur in eine Richtung leiten (siehe Abschnitt 4.3.3).
5. Die langsame Ausbreitung der Erregung im Zentralnervensystem im Vergleich zu ihrer Ausbreitung entlang der Nervenfaser wird durch das Vorhandensein vieler chemischer Synapsen entlang der Erregungsausbreitungswege erklärt. Die Zeit, die die Erregung benötigt, um die Synapse zu passieren, wird für die Freisetzung des Senders in den synaptischen Spalt, seine Ausbreitung zur postsynaptischen Membran, das Auftreten von EPSP und schließlich AP aufgewendet. Die Gesamtverzögerung bei der Erregungsübertragung an der Synapse beträgt etwa 2 ms. Je mehr Synapsen in einer neuronalen Kette vorhanden sind, desto geringer ist die Gesamtgeschwindigkeit der Erregungsausbreitung entlang dieser Kette. Anhand der Latenzzeit des Reflexes, genauer gesagt der zentralen Zeit des Reflexes, können Sie grob die Anzahl der Neuronen in einem bestimmten Reflexbogen berechnen.
6. Die Ausbreitung der Erregung im Zentralnervensystem kann durch bestimmte pharmakologische Medikamente leicht blockiert werden, was in der klinischen Praxis weit verbreitet ist. Unter physiologischen Bedingungen sind Einschränkungen der Erregungsausbreitung im gesamten Zentralnervensystem mit der Aktivierung neurophysiologischer Mechanismen der neuronalen Hemmung verbunden.
Die betrachteten Merkmale der Erregungsausbreitung ermöglichen einen näheren Zugang zum Verständnis der Eigenschaften von Nervenzentren.
4. MODERNE KONZEPTE ÜBER DIE FORMEN UND MECHANISMEN DER HEMMUNG IM ZNS. FUNKTIONELLE BEDEUTUNG VERSCHIEDENER BREMSFORMEN.
Bremsen Im Zentralnervensystem wird die Übertragung von Nervenimpulsen geschwächt oder gestoppt. Die Hemmung begrenzt die Ausbreitung der Erregung (Bestrahlung) und ermöglicht eine Feinregulierung der Aktivität einzelner Neuronen und der Signalübertragung zwischen ihnen. Am häufigsten sind hemmende Neuronen Interneurone. Durch das Zusammenspiel der Erregungs- und Hemmprozesse im Zentralnervensystem werden die Aktivitäten einzelner Körpersysteme zu einem Ganzen zusammengefasst (Integration) und die Koordination und Koordination ihrer Aktivitäten erfolgt. Konzentration der Aufmerksamkeit kann beispielsweise als Abschwächung der Strahlung und Verstärkung der Induktion betrachtet werden. Dieser Prozess verbessert sich mit zunehmendem Alter. Die Bedeutung der Hemmung liegt auch darin, dass von allen Sinnesorganen, von allen Rezeptoren ein kontinuierlicher Fluss von Signalen ins Gehirn fließt, das Gehirn jedoch nicht auf alles reagiert, sondern nur auf das im Moment Bedeutsamste. Durch die Hemmung können Sie die Arbeit verschiedener Organe und Systeme des Körpers genauer koordinieren. Mit Hilfe der präsynaptischen Hemmung wird der Fluss bestimmter Arten von Nervenimpulsen zu den Nervenzentren eingeschränkt. Durch die postsynaptische Hemmung werden Reflexreaktionen abgeschwächt, die derzeit unnötig oder unwichtig sind. Es liegt beispielsweise der Koordination der Muskelarbeit zugrunde.
Es gibt primäre und sekundäre Hemmung. Primäre Hemmung entwickelt sich in erster Linie 
ohne vorherige Erregung und äußert sich in einer Hyperpolarisation der neuronalen Membran unter der Wirkung hemmender Neurotransmitter. Zum Beispiel die reziproke Hemmung unter der Wirkung hemmender Neurotransmitter. Die primäre Hemmung umfasst die präsynaptische und postsynaptische Hemmung, die sekundäre Hemmung umfasst die Pessimalhemmung und die Hemmung nach Erregung. Sekundärbremsung erfolgt ohne Beteiligung spezieller Hemmstrukturen als Folge einer übermäßigen Aktivierung erregender Neuronen (Vvedensky-Hemmung). Es spielt eine schützende Rolle. Die sekundäre Hemmung äußert sich in einer anhaltenden Depolarisation neuronaler Membranen, die ein kritisches Niveau überschreitet und eine Inaktivierung von Natriumkanälen verursacht. Zentrale Hemmung (I.M. Sechenov) ist eine durch Erregung verursachte Hemmung, die sich in der Unterdrückung anderer Erregungen äußert.
Bremsklassifizierung:
I. Durch Lokalisierung des Applikationsortes in der Synapse:
1 – präsynaptische Hemmung– wird in axo-axonalen Synapsen beobachtet und blockiert die Ausbreitung der Erregung entlang des Axons (in den Strukturen des Hirnstamms, im Rückenmark). Im Kontaktbereich wird ein hemmender Sender (GABA) freigesetzt, der eine Hyperpolarisation verursacht, die die Leitung der Erregungswelle durch diesen Bereich stört.
2 – postsynaptische Hemmung– die Hauptart der Hemmung, entwickelt sich an der postsynaptischen Membran axosomatischer und axodendritischer Synapsen unter dem Einfluss von freigesetztem GABA oder Glycin. Die Wirkung des Mediators führt zu einem Hyperpolarisationseffekt in der postsynaptischen Membran in Form von IPSP, der zu einer Verringerung oder einem vollständigen Stopp der AP-Erzeugung führt.
II. Durch Effekte in neuronalen Schaltkreisen und Reflexbögen:
1 – Gegenseitige Hemmung - wird durchgeführt, um die Aktivität von Muskeln mit entgegengesetzter Funktion zu koordinieren (Sherrington). Beispielsweise gelangt das Signal der Muskelspindel vom afferenten Neuron zum Rückenmark, wo es auf das Flexor-α-Motoneuron und gleichzeitig auf das inhibitorische Neuron umschaltet, das die Aktivität des Extensor-α-Motoneurons hemmt.
2 – Rückbremsung– wird durchgeführt, um eine übermäßige Erregung des Neurons zu begrenzen. Beispielsweise sendet ein α-Motoneuron ein Axon an die entsprechenden Muskelfasern. Auf dem Weg dorthin verlässt ein Kollateral das Axon und kehrt zum Zentralnervensystem zurück – es endet am hemmenden Neuron (Renshaw-Zelle) und aktiviert es. Das inhibitorische Neuron bewirkt eine Hemmung des α-Motoneurons, das diese gesamte Kette in Gang gesetzt hat, d. h. das α-Motoneuron hemmt sich selbst durch das inhibitorische Neuronensystem.
3 – seitliche Hemmung(Rückgabemöglichkeit). Beispiel: Ein Photorezeptor aktiviert eine Bipolarzelle und gleichzeitig ein benachbartes inhibitorisches Neuron, das die Erregungsleitung vom benachbarten Photorezeptor zur Ganglienzelle blockiert („Informationshemmung“).
III. Entsprechend der chemischen Natur des Neurotransmitters:
1 – GABAerg,
2 – glycinerg,
3 – gemischt.
IV. Klassifizierung der Bremsarten nach I.P. Pavlov(Tabelle 1)
Tabelle 1 – Bremsarten (nach I.P. Pavlov)
| Bremstyp | Art der Bremsung | Charakteristisch | Biologische Bedeutung |
| Bedingungslose Hemmung | Extern | Ablenkung durch unerwartete neue Reize | Dominantenwechsel, Übergang zum Sammeln neuer Informationen |
| Transzendent | Folge von Müdigkeit | „Schutz“, schützt das Nervensystem vor Schäden | |
| Bedingt | Fading | Abschwächung der Reaktion, wenn der konditionierte Reiz nicht verstärkt wird | Ablehnung ineffektiver Verhaltensprogramme, Vergessen ungenutzter Programme |
| Differenzierung | Aufhören einer Reaktion auf einen Reiz, der dem konditionierten ähnelt, jedoch nicht verstärkt wird | Subtile Unterscheidung ähnlicher Sinnessignale | |
| Bedingte Bremse | Bei der Präsentation eines Reizes wird signalisiert, dass es nach dem konditionierten Reiz keine Verstärkung geben wird | „Verbote“, das Stoppen aktueller Aktivitäten unter bestimmten Bedingungen | |
| Verzögert | Während der Pause zwischen dem aufbereiteten Signal und der verzögerten Verstärkung | "Erwartung" |
Das Auftreten von AP als Folge der künstlichen depolarisierenden Wirkung von elektrischem Strom wurde oben diskutiert. Unter realen Bedingungen entsteht die Parkinson-Krankheit natürlich als Folge bestimmter physiologischer Prozesse. Diese Prozesse finden in Synapsen statt. Wenn der AP, der sich über die Membran ausbreitet, das präsynaptische Terminal erreicht, führt dies zur Freisetzung des Senders in den synaptischen Spalt.
Auf der postsynaptischen Membran befinden sich Rezeptoren- komplexe Proteinmoleküle, mit denen sich der Mediator verbinden kann. Der resultierende Komplex ist das „auslösende Glied“ in der Kette biochemischer Reaktionen, die zur Öffnung führen chemosensitive Ionenkanäle. Dank solcher Kanäle – Natrium, Kalium, Chlorid, Kalzium – werden sowohl erregende als auch hemmende postsynaptische Potenziale (PSPs) erzeugt. Chemosensitive Ionenkanäle öffnen sich typischerweise für 3–5 ms.
Verschiedene Mediatoren bewirken die Öffnung unterschiedlicher Kanäle. Die Öffnung von Natrium- oder Kalziumkanälen auf der postsynaptischen Membran führt zum Eintritt von Na+-Ionen (Ca 2+) in die Zelle und zu einer leichten Depolarisation des Neurons. Während dieser Depolarisation liegt die Potentialdifferenz über die Membran näher an der AP-Auslöseschwelle. Daher kann ein kleinerer als üblicher Reiz dazu führen, dass das Neuron reagiert – das heißt, die Nervenzelle befindet sich in einem relativ erregten Zustand. In diesem Zusammenhang wurde die lokale Depolarisation der Membran unter dem Einfluss eines Mediators genannt erregendes postsynaptisches Potenzial(EPSP).
Die Öffnung chemosensitiver Cl-Kanäle führt zum Eintritt von Chlorionen in die Zelle; Öffnung von K + -Kanälen – zum Austritt von Kaliumionen. In beiden Fällen kommt es zu einer leichten Hyperpolarisation und die Potentialdifferenz über die Neuronenmembran nimmt im absoluten Wert zu. Vor diesem Hintergrund ist ein größerer Reiz als üblich erforderlich, um PD auszulösen. Folglich befindet sich die Nervenzelle in einem relativ gehemmten Zustand. In diesem Zusammenhang wurde die lokale Hyperpolarisation der Membran unter dem Einfluss eines Mediators genannt inhibitorisches postsynaptisches Potenzial(TPSP).
Im Gegensatz zum Aktionspotenzial entwickeln sich postsynaptische Potenziale (PSPs) nicht nach dem „Alles oder Nichts“-Gesetz, sondern schrittweise, d. h. kann mehr oder weniger sein. Die Größe des PSP ist proportional zur Menge des in den synaptischen Spalt freigesetzten Senders. Der Mediator wird in kleinen Portionen – Quanten, entsprechend dem Volumen des Vesikels – aus der Präsynapse freigesetzt. Jedes Vesikel enthält mehrere tausend Mediatormoleküle. Dementsprechend verursacht ein Quantum des Mediators einen kleinen PSP (Miniatur-PSP) mit einem Wert von 0,1–0,6 mV. Ein weiterer Unterschied zwischen PSP und AP besteht darin, dass sich PSP nicht über die Neuronenmembran ausbreitet.
Die gemittelten Parameter von EPSP und IPSP liegen nahe beieinander. Ihre Dauer beträgt in der Regel etwa 10 ms (manchmal 50–100 ms) und ist damit deutlich länger als bei PD. Die Amplitude von EPSPs und IPSPs wird durch die Dauer und Steigung ihrer ersten Phase bestimmt. Dies wiederum hängt von der Menge und Dauer der Anwesenheit des Senders im synaptischen Spalt ab. Die Amplitude einzelner postsynaptischer Potenziale im Zentralnervensystem beträgt 1-5 mV. In einer großen neuromuskulären Synapse erreicht ein Analogon von EPSP, das sogenannte Endplattenpotential, 40 mV oder mehr . Die Zeit, die benötigt wird, um die Erregung durch den synaptischen Spalt zu leiten, wird als synaptische Verzögerung bezeichnet. Sie beträgt ca. 1 ms.
Es ist klar, dass in den allermeisten Fällen (mit Ausnahme des Endplattenpotentials) ein einzelner EPSP nicht in der Lage ist, einen AP zu verursachen. Die durch den Mediator verursachte Erregung erreicht einfach nicht den Schwellenwert. Daher ist es notwendig, die PD-Auslöseschwelle zu erreichen Summe(Überlagerung) mehrerer EPSPs. Für die Summierung gibt es zwei Möglichkeiten: zeitlich und räumlich. Im ersten Fall kommt es zu einer Überlagerung der Wirkung von Reizen, die mit hoher Frequenz an einer Synapse ankommen . In der Tat, wenn zu einem EPSP, das noch nicht ausgestorben ist, ein zweites, dann ein drittes usw. hinzugefügt wird. – Es wird eine echte Chance geben, die PD zu starten. In realen Situationen bedeutet dies, dass das Signal, das die Synapse erreicht, intensiv genug ist und es „verdient“, weiter entlang des Neuronennetzwerks weitergeleitet zu werden. Die räumliche Summierung besteht aus der Überlagerung von EPSPs benachbarter Synapsen in einem benachbarten Bereich der elektrosensitiven Membran. Eine Membran mit spannungsgesteuerten Ionenkanälen wird als elektrosensitiv bezeichnet. Eine Membran mit ligandengesteuerten Ionenkanälen wird als chemosensitiv bezeichnet.
Bei realer neuronaler Aktivität werden die Effekte der räumlichen und zeitlichen Summation kombiniert. Und je mehr Synapsen an diesem Prozess beteiligt sind (also relativ gleichzeitig feuern), desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Schwelle zur Auslösung eines Aktionspotentials erreicht wird. In diesem Fall können einige Synapsen hemmende Eigenschaften haben und IPSP verursachen. Folglich werden ihre Auswirkungen von der Summe der aufregenden Einflüsse abgezogen. Im Allgemeinen kann in erster Näherung die Bedingung für den Start einer PD zu jedem Zeitpunkt wie folgt bestimmt werden:
å EPSP - å IPSP ³ PD-Triggerschwelle
Es ist jedoch recht schwierig, den Beitrag spezifischer postsynaptischer Potenziale zu diesem Ergebnis zu beurteilen. Tatsache ist, dass ihr Einfluss schnell schwindet, wenn sie sich von ihrem Herkunftsort entfernen. Darüber hinaus erfolgt die Dämpfung in den Fortsätzen schneller als im Körper des Neurons, und zwar umso schneller, je dünner der Fortsatz ist. Schließlich weist die elektrosensitive Membran eines Neurons an verschiedenen Stellen eine leicht unterschiedliche Erregbarkeit auf. Sie ist im Axonhügel (der Stelle, an der das Axon vom Neuronenkörper abweicht) und an den Stellen der ersten Verzweigung großer Dendriten am höchsten. Daraus ergibt sich, dass je näher eine bestimmte Synapse an diesen Punkten liegt, desto größer ist ihr Beitrag zur Steuerung der AP-Erzeugung. Ein IPSP, der in der Nähe des Axonhügels entsteht, kann ausreichen, um die Signalübertragung zu stoppen.
Der Prozess der Summierung von EPSPs und IPSPs, die an verschiedenen Synapsen entstehen, ist tatsächlich der wichtigste Rechenvorgang, der an Neuronen des Zentralnervensystems stattfindet. Signale haben bei der Umsetzung die Möglichkeit, ihre Bedeutung zu „bestätigen“, können sich mit anderen Signalen kombinieren und ein „Informationsbild“ bilden, können blockiert werden (bei Vorliegen bestimmter Bedingungen – Signale über Hemmkanäle) usw. Daraus folgt, dass die elementarste Struktur- und Funktionseinheit des Zentralnervensystems kein Neuron, sondern eine Synapse ist. Die Fähigkeit des Zentralnervensystems, komplexe Rechenoperationen durchzuführen, wird somit nicht durch sein Gesamtgewicht oder gar die Anzahl der Neuronen bestimmt, sondern durch die Anzahl der Synapsen. Diese Menge im menschlichen Gehirn wird offenbar im zweistelligen Billionenbereich gemessen. Darüber hinaus ist das Gehirn mit fortschreitender individueller Ontogenese in der Lage, zusätzliche Synapsen zu bilden, was sein Potenzial erhöht. Besonders intensiv ist dieser Prozess in der frühen postnatalen Phase, wenn sich das Nervensystem an die bevorstehende Informationsbelastung anpasst.
Informationen im neuronalen Netzwerk werden also wie folgt übertragen: Ein erregender (EPSP verursachender) Sender wird aus dem präsynaptischen Terminal freigesetzt, ein AP entsteht im postsynaptischen Neuron, er breitet sich entlang des Axons bis zu seinem Ende aus, dort wird der Sender wieder freigesetzt, usw. Jede neu gebildete PD ist gleich groß (das „Alles-oder-Nichts“-Gesetz). Dadurch breitet sich das Signal schnell und ohne Dämpfung aus.
Allerdings muss die Informationsweitergabe im Nervensystem einen Ausgangspunkt haben. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage: Woher kommt das erste EPSP? Die Antwort lautet: Es entsteht in speziellen Sinnesformationen, die Einflüsse aus der Außenwelt oder der inneren Umgebung des Körpers wahrnehmen. Dadurch kommt es zu Veränderungen der Durchlässigkeit der Zellmembranen. Sie führen zur Entwicklung spezieller Rezeptorpotentiale, die in ihren Eigenschaften PSP ähneln, und letztendlich zur Bildung von AP im sensorischen Nerv. Im Wesentlichen übersetzen Sinnesformationen unterschiedlicher Art zahlreiche Energieformen (chemisch, mechanisch, Licht, thermisch) in eine einzige Sprache von Nervensignalen, die das Gehirn versteht.
Mediatoren des Nervensystems
Lebenszyklus des Mediators
Dieser und die folgenden Abschnitte dieses Handbuchs widmen sich den chemischen Aspekten des Nervensystems, einer Beschreibung verschiedener Mediatorensysteme und Psychopharmaka. Bevor wir uns jedoch konkreten Substanzen zuwenden, die die synaptische Übertragung durchführen und regulieren, sollte der Lebenszyklus eines „generalisierten“ Senders betrachtet werden. Es umfasst die folgenden Phasen: Synthese, Laden in das Vesikel und Transport zum präsynaptischen Terminal; Freisetzung in den synaptischen Spalt; Bindung an einen Rezeptor auf der postsynaptischen Membran; Inaktivierung.
Die Bildung des Senders erfolgt häufig direkt am präsynaptischen Terminal. Dies ist möglich, wenn der Syntheseprozess chemisch relativ einfach ist und keine schwer zu findenden Vorstufen erfordert. Wenn diese Bedingungen nicht erfüllt sind, kommt es zur Bildung eines Senders im Körper des Neurons. Dies gilt insbesondere für Peptidmediatoren, die durch „Schneiden“ aus größeren Proteinmolekülen entstehen. Die Synthese jedes spezifischen Mediators ist mit spezifischen Enzymen verbunden, die die entsprechenden Reaktionen durchführen. Die Aktivität des Mediatorsystems hängt letztlich von deren Menge und Aktivität ab.
Die im Neuronenkörper synthetisierten Neurotransmittermoleküle werden zunächst zum endoplasmatischen Retikulum und dann zum Golgi-Apparat übertragen. Dieses Organell sorgt für die Exozytose von Mediatoren und verpackt diese vorab in Membranvesikel – Vesikel. Die resultierenden Vesikel werden durch schnellen axonalen Transport zu den präsynaptischen Terminals transportiert.
Wenn der Sender unmittelbar am präsynaptischen Terminal synthetisiert wird, ist der Golgi-Apparat in der Lage, leere Vesikel zu bilden. Sie werden auf ähnliche Weise entlang des Axons transportiert. Die Vesikel werden direkt am präsynaptischen Terminal mit Sender gefüllt (durch die Arbeit spezieller Molekularpumpen). Die Anzahl der Vesikel, die sich im präsynaptischen Terminal ansammeln, wird in Tausenden gemessen. Eine Erschöpfung der Mediatorenreserven kommt auch bei intensiver Informationsübertragung sehr selten vor (meist durch die Wirkung spezieller pharmakologischer Wirkstoffe).
Jedes Neuron produziert nur einen Haupttransmitter (Acetylcholin, Dopamin usw.). Allerdings finden sich im präsynaptischen Terminal häufig auch andere Substanzen, die Nervensignale übertragen können. Dabei handelt es sich um sogenannte Komedatoren (z. B. Peptide). Sie kommen in sehr geringen Mengen vor und kommen meist in Vesikeln vor, die sich in Form und Größe von den Vesikeln unterscheiden, die den Haupttransmitter enthalten.
Die Freisetzung des Vesikelinhalts wird in dem Moment ausgelöst, in dem das Aktionspotential am präsynaptischen Terminal ankommt (Abb. 10). Dabei wird das elektrische Signal im Wesentlichen in ein chemisches umgewandelt. Eine solche Transformation ist eine recht komplexe Aufgabe und erfolgt in mehreren Schritten. Der erste ist zu öffnen spannungsgesteuerte Ca 2+-Kanäle.
Derartige Kanäle sind im Nervensystem weit verbreitet. In diesem Fall befinden sie sich in der Membran des präsynaptischen Terminals und öffnen sich während seiner Depolarisation, die durch die Ankunft von AP verursacht wird. Dadurch gelangt ein bestimmter Anteil der Ca 2+ -Ionen in die Zelle und ihr Gehalt im Inneren des Terminals erhöht sich um das 10- bis 100-fache. Es ist klar, dass die Anzahl der einfallenden Ionen umso größer ist, je höher die Konzentration von Ca 2+ in der äußeren Umgebung ist.
Der Hauptzweck von Ca 2+ -Ionen im präsynaptischen Terminal besteht darin, den in der Vesikelmembran eingebetteten komplexen Proteinkomplex zu beeinflussen. Dieser Komplex umfasst Proteine, die für die Fixierung („Verankerung“) des Vesikels im Zytoplasma des präsynaptischen Terminals und für seinen Kontakt mit der präsynaptischen Membran verantwortlich sind. Unter dem Einfluss von Ca 2+ (man geht davon aus, dass hierfür vier Ionen erforderlich sind) beginnt sich das Vesikel zu bewegen. Beim Erreichen der präsynaptischen Membran „klebt“ das Vesikel daran fest, wodurch der Sender in den synaptischen Spalt gelangt. Dieser gesamte Vorgang erfolgt sehr schnell – innerhalb von 1–5 ms. Interessanterweise kann nach etwa 10 s der Prozess der Vesikelwiederherstellung beobachtet werden: Sie werden von der präsynaptischen Membran getrennt und zum präsynaptischen Terminal zurückgeführt. In Zukunft können diese leeren Blasen mit einem Mediator wieder gefüllt werden.
Interessanterweise können Mg 2+ -Ionen auch durch Kalziumkanäle eindringen und mit Kalzium konkurrieren. Folglich verringert das Auftreten von Magnesium in der interzellulären Umgebung die Gesamtmenge an Kalzium, die in den Terminal gelangt. Daher führt die Einführung einer großen Menge Mg 2+ (zum Beispiel in Form von Magnesium – MgSo 4) zu einer Verringerung der Freisetzung des Senders und folglich zu einer Schwächung der synaptischen Signalübertragung.
Sobald der Sender im synaptischen Spalt angekommen ist, interagiert er in weniger als 1 ms mit speziellen Proteinrezeptoren, die in die präsynaptische Membran eingebaut sind. Die räumliche Organisation eines solchen Rezeptors sorgt für die Existenz eines „aktiven Zentrums“ – einer Stelle in einem Proteinmolekül, die eine bestimmte Form und Ladungsverteilung aufweist. Dieser Bereich entspricht genau der räumlichen Konfiguration des Mediators und der Ladungsverteilung auf seinem Molekül. Das aktive Zentrum des Rezeptors und der Mediator können einen Komplex bilden (nach dem „Schlüssel zum Schloss“-Prinzip). Die unmittelbare Folge davon ist die Aktivierung des Rezeptors, die relativ entfernte Folge die Entwicklung postsynaptischer Potenziale und die Auslösung von Aktionspotenzialen.
Der Kontakt zwischen einem Sender und einem Rezeptor kann je nach Art des jeweiligen Rezeptors unterschiedliche Folgen haben. Im allgemeinsten Fall gibt es zwei Arten dieser Rezeptoren: ionotrope und metabotrope Rezeptoren.
Aktivierung metabotroper Rezeptor(Abb. 11) führt zu Veränderungen im intrazellulären Stoffwechsel, also im Verlauf einiger biochemischer Reaktionen. Auf der Innenseite der Membran sind an einen solchen Rezeptor eine Reihe weiterer Proteine gebunden, die teils enzymatische, teils übertragende („intermediäre“) Funktionen ausüben. Mediatorproteine gehören zur Gruppe der G-Proteine. Unter dem Einfluss eines aktivierten Rezeptors wirkt das G-Protein auf das Enzymprotein und versetzt es in einen aktiven „Arbeitszustand“. Das bedeutet, dass eine bestimmte chemische Reaktion in Gang gesetzt wird. Sein Wesen besteht darin, dass ein bestimmtes Vorläufermolekül in ein Signalmolekül – einen Second Messenger – umgewandelt wird.
Sekundäre Vermittler- Dies sind kleine Moleküle oder Ionen, die sich schnell bewegen können und ein Signal innerhalb der Zelle übertragen. Darin unterscheiden sie sich von „primären Botenstoffen“ – Mediatoren und Hormonen, die Informationen von Zelle zu Zelle weiterleiten. Der bekannteste Second Messenger ist cAMP (zyklische Adenosinmonophosphorsäure), das durch das Enzym Adenylatcyclase aus ATP gebildet wird. Ähnlich ist cGMP (Guanosin-Mono-Phosphorsäure). Weitere wichtige Second Messenger sind Inositoltriphosphat und Diacylglycerin, die aus Bestandteilen der Zellmembran gebildet werden. Von großer Bedeutung ist die Rolle von Ca 2+, das über Ionenkanäle von außen in die Zelle gelangt oder aus speziellen Speicherorten im Inneren der Zelle (Kalzium-„Depot“) freigesetzt wird. In letzter Zeit wird dem sehr kurzlebigen sekundären Botenstoff NO (Stickoxid) große Aufmerksamkeit geschenkt. Es wurde gezeigt, dass NO nicht nur innerhalb einer Zelle, sondern auch zwischen Zellen (einschließlich von einem postsynaptischen Neuron zu einem präsynaptischen Neuron) ein Signal übertragen kann.
Der letzte Schritt der chemischen Signalübertragung ist die Wirkung des Second Messenger auf den chemosensitiven Ionenkanal. Dieser Effekt erfolgt entweder direkt oder über zusätzliche Zwischenglieder (z. B. Enzyme). In jedem Fall öffnet sich der Ionenkanal und es entsteht ein EPSP oder IPSP. Die Dauer und Amplitude ihrer ersten Phase wird durch die Menge des sekundären Botenstoffs bestimmt, die wiederum von der Menge des freigesetzten Mediators und der Dauer seiner Interaktion mit dem Rezeptor abhängt.
Somit umfasst der Mechanismus der Nervenreizübertragung, der von metabotropen Rezeptoren genutzt wird, mehrere aufeinanderfolgende Stufen. An jedem von ihnen ist eine Regulierung (Abschwächung oder Verstärkung) des Signals möglich, wodurch die Reaktion der postsynaptischen Zelle flexibler und an die aktuellen Bedingungen angepasst wird. Dies führt gleichzeitig auch zu einer Verlangsamung der Informationsübertragung. Aus diesem Grund entstand im Laufe der Evolution das Bedürfnis nach einem schnelleren Signalweg, was zur Entstehung von führte ionotrope Rezeptoren.
Im Falle eines ionotropen Rezeptors (siehe Abb. 13) enthält das empfindliche Molekül nicht nur ein aktives Zentrum zur Bindung des Mediators, sondern auch einen Ionenkanal. Die Wirkung des Mediators auf den Rezeptor führt zu einer fast augenblicklichen Öffnung des Kanals und der Entwicklung des postsynaptischen Potenzials. Nach diesem Prinzip funktionieren beispielsweise neuromuskuläre Synapsen.
Die Inaktivierung ist die letzte Phase des Mediator-Lebenszyklus. Die Bedeutung dieser Phase besteht darin, die Wirkung auf den Rezeptor zu stoppen (Unterbrechung des Signals). Tatsächlich sind APs, die sich entlang der Membran von Nervenzellen ausbreiten, diskrete, zeitlich begrenzte Ereignisse. Für eine ausreichende Signalübertragung von Neuron zu Neuron muss diese Diskretion gewahrt bleiben. Dementsprechend muss die synaptische Übertragung auch zeitlich begrenzt sein und Mechanismen nicht nur für die Initiierung, sondern auch für die Beendigung aufweisen.
Im einfachsten Fall erfolgt die Inaktivierung direkt am synaptischen Ziel. In diesem Fall zerstört das Enzym effektiv alle frei schwebenden Mediatormoleküle. Natürlich gelingt es einigen von ihnen trotzdem, die postsynaptische Membran zu erreichen. Allerdings ist ihre Verbindung mit den aktiven Zentren der Rezeptoren nicht absolut stabil. Der Punkt ist, dass die Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung normalerweise probabilistisch ist. Das bedeutet, dass das Sendermolekül in Wirklichkeit etwa 2/3 der Zeit mit dem aktiven Zentrum in Verbindung steht, 1/3 jedoch frei im synaptischen Spalt schwebt. In diesem Moment kann es inaktiviert werden.
Bei der zweiten Inaktivierungsmethode wird der Botenstoff mithilfe spezieller Pumpproteine aus dem synaptischen Spalt aufgenommen. Diese Proteine können sich entweder auf den Membranen von Gliazellen oder auf der präsynaptischen Membran befinden. Im ersten Fall wird der Mediator schnell in die Gliazellen transportiert und anschließend von einem speziellen Enzym zerstört. Im zweiten Fall kehrt der Sender zum präsynaptischen Terminal zurück ( zurückerobern). In Zukunft kann es auch zerstört, aber auch in leere Vesikel umgeladen werden. Die letztere Option ermöglicht den wirtschaftlichsten Einsatz derjenigen Mediatoren, deren Synthese mit bestimmten Problemen für das Neuron verbunden ist (kleiner Vorläufer, lange Reaktionskette usw.).
Die Geschwindigkeit des Inaktivierungsprozesses bestimmt die Gesamtzeit, die der Mediator dem Rezeptor ausgesetzt ist. Davon hängt letztendlich die Amplitude der postsynaptischen Potenziale und damit die Auslösung von APs und die Fortsetzung der Signalübertragung durch das neuronale Netzwerk ab. Wenn Elemente des Inaktivierungssystems beschädigt werden, beobachten wir eine deutliche Steigerung der Effizienz der synaptischen Übertragung. In diesem Fall wirkt der freigesetzte Sender tatsächlich viel länger auf die Rezeptoren ein und die Amplitude des EPSP bzw. IPSP nimmt merklich zu.
Alle Neuronen werden je nach dem von ihnen produzierten Sender in Typen eingeteilt. In diesem Fall wird „-ergic“ an den Namen des Mediators angehängt. So bilden acetylcholinerge Neuronen, die Acetylcholin synthetisieren, das acetylcholinerge System, Neuronen, die Glutaminsäure synthetisieren, das glutamaterge System usw.
Ein Neuron kann sowohl mit Neuronen seines Sendersystems als auch mit anderen Systemen verbunden sein. Erschwerend kommt hinzu, dass es für einen Mediator in der Regel nicht einen Rezeptortyp gibt, sondern zwei oder mehrere, und für einen Mediator kann es sowohl ionotrope als auch metabotrope Rezeptoren geben.
Stoffe, die verschiedene Phasen des Lebenszyklus von Mediatoren beeinflussen, sind für das menschliche Leben von großer Bedeutung. Sie bilden eine Gruppe sogenannter Psychopharmaka– Verbindungen, die verschiedene Aspekte der Gehirnaktivität beeinflussen: das allgemeine Aktivitätsniveau, das Gedächtnis, emotionale Erfahrungen usw. In diesem Fall werden am häufigsten Substanzen verwendet, die die Interaktion zwischen dem Rezeptor und dem Mediator verändern, sowie solche, die dies tun beeinflussen chemosensitive Ionenkanäle.
Durch die Einführung von Molekülen in den Körper, die in ihrer Struktur dem Mediator ähneln, kann man beobachten, wie sie sich mit den aktiven Zentren der entsprechenden Rezeptoren verbinden und diese erregen. Dadurch wird die Wirkung des verwendeten Arzneimittels der Wirkung des Mediators selbst ähneln. Stoffe dieser Art nennt man Agonisten Vermittler. Die Wirkung von Agonisten auf die Synapse ist oft sehr langanhaltend und effektiv. Dies erklärt sich dadurch, dass ihre Bindungsstärke an Rezeptoren oft größer ist als die des Mediators und Inaktivierungssysteme nicht in der Lage sind, den Agonisten schnell aus dem synaptischen Spalt zu entfernen.
In einem komplexeren Fall ähneln von außen eingebrachte Moleküle dem Mediator nur teilweise. Wenn sie sich dann mit den aktiven Zentren der Rezeptoren verbinden, werden sie diese besetzen (d. h. den Mediator daran hindern, auf sie zuzugreifen; sie konkurrieren mit ihm), aber sie werden den Rezeptor nicht erregen. Infolgedessen ist die Wirkung des verwendeten Arzneimittels der Wirkung des Mediators entgegengesetzt. Stoffe dieser Art werden als kompetitiv bezeichnet Antagonisten(Blocker) des Mediators. Es gibt auch das Konzept eines nicht konkurrierenden Antagonisten. In dieser Ausführungsform stört das verabreichte Medikament die Wirkung des Mediators, indem es chemosensitive Ionenkanäle blockiert.
Einige Agonisten und Antagonisten von Mediatoren sind Substanzen natürlichen Ursprungs. Ihre Existenz ist das Ergebnis langer Evolutionsprozesse, in deren Verlauf einige lebende Organismen (hauptsächlich Pflanzen) Substanzen „erfanden“, die sie davor schützten, von anderen Organismen gefressen zu werden. Auch Gifte von Jagdtieren (Schlangen, Spinnen etc.) sind natürliche Psychopharmaka.
Der zweite Teil der Agonisten und Antagonisten sind synthetische Verbindungen, die vom Menschen hergestellt werden. Bei ihrer Entwicklung müssen Chemiker und Pharmakologen eine Reihe von Anforderungen berücksichtigen. Erstens muss die Struktur einer solchen Substanz eine „Schlüsselregion“ enthalten, die dem Mediatormolekül entspricht. Zweitens muss ein solches Medikament gegen Inaktivierungssysteme resistent sein. Drittens muss es die Barrieren des Körpers durchdringen – Blut-Hirn- und vorzugsweise Darmbarrieren. Nur in diesem Fall kann es das Gehirn erreichen, wenn es in Form einer Tablette oder Injektion in den Körper eingeführt wird. Derzeit werden in der Klinik häufig Agonisten und Antagonisten von Neurotransmittern (sowie Verbindungen, die die synaptische Übertragung auf andere Weise beeinflussen) eingesetzt. Gleichzeitig sind viele von ihnen in großen Dosen Drogen und Gifte, was auch auf die Notwendigkeit einer ernsthaften Untersuchung hinweist.
Mediatoren sind in ihrer chemischen Struktur sehr vielfältig. In dieser Hinsicht gibt es unter ihnen Gruppen von Monoaminen (Derivate von Aminosäuren), Aminosäuren und Peptiden (Ketten von Aminosäuren). Acetylcholin hat eine besondere chemische Natur, mit der wir unseren Überblick über die wichtigsten Mediatorsysteme und die damit verbundenen Psychopharmaka beginnen.
Acetylcholin
Acetylcholin war der erste Neurotransmitter, der entdeckt wurde. Aufgrund seiner chemischen Struktur handelt es sich um eine Kombination aus zwei Molekülen – stickstoffhaltigem Cholin und einem Essigsäurerest. Die Acetylcholinsynthese erfolgt hauptsächlich in präsynaptischen Terminals unter Verwendung des Enzyms Cholinacetyltransferase. Anschließend wird der Botenstoff in leere Vesikel überführt und dort bis zur Freisetzung gespeichert.
Acetylcholin fungiert als Mediator in drei Funktionsblockaden des Nervensystems. Dabei handelt es sich um neuromuskuläre Synapsen, den peripheren Teil des autonomen Nervensystems und relativ wenige Bereiche des Zentralnervensystems.
Acetylcholin ist ein Überträger motorischer Neuronen des Nervensystems, lokalisiert in den Vorderhörnern der grauen Substanz des Rückenmarks und den motorischen Kernen der Hirnnerven. Ihre Axone sind auf die Skelettmuskulatur gerichtet und bilden mit ihnen durch Verzweigung neuromuskuläre Synapsen. In diesem Fall kann ein Axon Kontakt mit 5-5000 Muskelfasern herstellen; aber jede Muskelfaser wird nur von einer Synapse gesteuert. Die Größe neuromuskulärer Synapsen ist um ein Vielfaches größer als die Synapsen im Zentralnervensystem. Selbst ein einzelner AP, der entlang des Axons eines Motoneurons ankommt, verursacht die Freisetzung einer sehr erheblichen Menge Acetylcholin an der Synapse. Dadurch ist die an der postsynaptischen Membran entstehende Depolarisation so groß, dass sie immer die Aktion der Muskelzelle auslöst. Diese AP wiederum führt zur Freisetzung von Ca 2+ aus den Kanälen des endoplasmatischen Retikulums, zur Aktivierung von Motorproteinen und zur Kontraktion der quergestreiften Faser.
Im autonomen Nervensystem wird Acetylcholin als Mediator von Neuronen im Zentralnervensystem sowie in den Ganglienzellen des parasympathischen Teils produziert. Mit Hilfe dieses Mediators werden somit Signale innerhalb der autonomen Ganglien sowie parasympathische Einflüsse direkt auf die inneren Organe übertragen.
Im Zentralnervensystem wird Acetylcholin von einem Teil der Neuronen der retikulären Kerne der Pons, Interneuronen der Basalganglien (genauer gesagt des Striatums) und einigen anderen lokalen Zonen produziert. Die Rolle dieses Mediators bei der Regulierung des Wachheitsgrads, des Gedächtnissystems und der motorischen Systeme wird betrachtet.
Acetylcholin wird vom präsynaptischen Terminal freigesetzt und wirkt auf postsynaptische Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind nicht homogen und unterscheiden sich sowohl in der Lage als auch in einer Reihe wesentlicher Eigenschaften. Es gibt zwei Arten von ihnen, die nach ihren Agonisten benannt sind. Der erste Typ wird zusätzlich zu Acetylcholin durch die Wirkung des Tabakalkaloids Nikotin (Nikotinrezeptoren oder H-cholinerge Rezeptoren) angeregt. Der zweite Typ wird durch Acetylcholin und das Fliegenpilztoxin Muscarin aktiviert (Muskarinrezeptoren oder M-cholinerge Rezeptoren). Schauen wir sie uns genauer an.
Nikotinrezeptoren sind ein klassisches Beispiel für ionotrope Rezeptoren, d.h. Ihr Ionenkanal ist Teil des Rezeptors und öffnet sich unmittelbar nach der Zugabe von Acetylcholin. Dieser Kanal zeichnet sich durch universelle Durchlässigkeit für positiv geladene Ionen aus. Unter normalen Bedingungen (beim Öffnen vor dem Hintergrund von PP) wird jedoch hauptsächlich ein ankommender Na + -Strom durch ihre Kanäle beobachtet, der eine Depolarisation der Membran und eine Erregung des Neurons verursacht.
N-cholinerge Rezeptoren befinden sich auf der postsynaptischen Membran quergestreifter Fasern der Skelettmuskulatur (neuromuskuläre Synapsen), in den Synapsen der autonomen Ganglien und in geringerer Anzahl als Muskarinrezeptoren im Zentralnervensystem. Der Bereich, der am empfindlichsten auf Nikotin reagiert, sind die autonomen Ganglien (insbesondere die sympathischen Ganglien). Daher führen die ersten Rauchversuche zu erheblichen Funktionsstörungen der inneren Organe, Blutdruckanstiegen, Übelkeit usw. Mit der Eingewöhnungszeit bleibt die sympathische Komponente der Handlung weitgehend erhalten – also Nikotin beginnt in erster Linie als Stimulans für viele Körpersysteme zu wirken. Es gibt auch eine zentral (auf das Gehirn) aktivierende Wirkung von Acetylcholin. Überdosierungen von Nikotin (50 mg oder mehr) führen zu einem starken Anstieg der Herzfrequenz, Krämpfen und Atemstillstand.
Wenn Nikotin während des Rauchens als schwaches narkotisches Stimulans verwendet wird, führt es nicht nur zur Entwicklung einer Sucht, sondern auch einer Abhängigkeit – einer Situation, in der der Körper ein von außen kommendes Medikament in seinen Stoffwechsel einbezieht, d.h. „rechnet“ mit seinem stetigen Zustrom. Wenn Sie die Einnahme des Medikaments beenden, kommt es zu einer Störung in den Gehirnsystemen, die es verwenden. Infolgedessen kommt es zu einer starken Verschlechterung des Wohlbefindens, zu Depressionen usw. (Entzugssyndrom oder Entzugssyndrom). Daher braucht eine Person, die süchtig geworden ist, eine Droge nicht so sehr, um Fröhlichkeit und Euphorie zu verspüren, sondern um zumindest zu einem relativ „normalen“ Leistungsniveau zurückzukehren.
Der bekannteste Antagonist der Nikotinrezeptoren ist D-Tubocurarin, der Wirkstoff eines aus einigen südamerikanischen Pflanzen gewonnenen Giftes. Sein Hauptanwendungsort sind neuromuskuläre Synapsen. In diesem Fall kommt es zu einer sequentiellen Entspannung der Muskeln der Finger, dann der Augen, Arme und Beine, des Nackens, des Rückens und schließlich der Atemmuskulatur. Die Wirkungsdauer von D-Tubocurarin ist relativ kurz – 30-60 Minuten. Wenn Sie die künstliche Beatmung die ganze Zeit über aufrechterhalten, kommt es nach dem Ende der Tubocurarin-Wirkung zu keinen nennenswerten Schäden am Körper.
Schlangen-Neurotoxine haben eine noch stärkere Wirkung auf die neuromuskuläre Verbindung. Kobragift enthält beispielsweise a-Neurotoxin, das nahezu irreversibel an den Nikotinrezeptor bindet und diesen blockiert. Das Gift enthält außerdem b-Neurotoxin, das die Freisetzung des Senders aus dem präsynaptischen Ende hemmt.
Antagonisten der Nikotinrezeptoren im Gehirn, Cyclodol und Akineton, werden zur Linderung der Parkinson-Symptome eingesetzt. Ihre Einführung reduziert die Manifestationen motorischer Störungen, die für diese Krankheit charakteristisch sind.
Muskarinrezeptoren sind metabotrop. Sie sind mit G-Proteinen verbunden und die Zugabe von Acetylcholin führt zur Synthese von Second Messenger.
Diese Rezeptoren kommen sowohl im Zentralnervensystem als auch in der Peripherie vor, wo sie an den Zielorganen des Parasympathikus lokalisiert sind. Die ionischen Folgen der Erregung von Muskarinrezeptoren sind sehr vielfältig. So kommt es im Herzen zu einer Erhöhung der Leitfähigkeit für K+-Ionen, was zu einer Hyperpolarisation und einer Abnahme der Kontraktionsfrequenz führt. Bei glatter Muskulatur werden Veränderungen der Leitfähigkeit sowohl für K + als auch für Na + festgestellt; Dementsprechend ist je nach Organ eine Hyper- oder Depolarisation möglich.
Im Zentralnervensystem kommt es zu einer Abnahme der Leitfähigkeit für K+ (Depolarisation, erregende Wirkung). Gleichzeitig können sich Synapsen, die Muskarinrezeptoren enthalten, sowohl auf hemmenden als auch auf erregenden Neuronen des Kortex, der Basalganglien usw. befinden. In dieser Hinsicht sind die Folgen einer Blockade oder Aktivierung von Muskarinrezeptoren auf Verhaltensebene sehr individuell.
Im peripheren Nervensystem ist die Wirkung von Muskarin überwiegend parasympathisch. Bei einer Fliegenpilzvergiftung werden Übelkeit, vermehrtes Schwitzen und Speicheln, Tränenfluss, Bauchschmerzen, verminderter Blutdruck und Herztätigkeit beobachtet. Die Menge an Muskarin, die Koma und Tod verursacht, beträgt 0,5 g.
Der klassische Antagonist von Muskarinrezeptoren ist Atropin, ein Alkaloid von Bilsenkraut und Stechapfel. Seine peripheren Wirkungen sind denen von Muskarin genau entgegengesetzt. Unter dem Einfluss von Atropin nimmt der Muskeltonus des Magen-Darm-Trakts ab, die Herzfrequenz steigt und der Speichelfluss stoppt („Mundtrockenheit“). Äußerst charakteristisch ist die Erweiterung der Pupillen. Es werden auch zentrale (durch das Zentralnervensystem vermittelte) Effekte beobachtet: motorische und sprachliche Erregung, Halluzinationen.
Gleichzeitig wirken eine Reihe von Muskarinrezeptor-Antagonisten beruhigend. Beispielsweise zählt ein Medikament wie Amizil zu den Beruhigungsmitteln und wird bei Bewegungsstörungen eingesetzt.
Die Inaktivierung von Acetylcholin erfolgt direkt im synaptischen Spalt. Dies geschieht durch ein Enzym Acetylcholinesterase, wodurch der Mediator zu Cholin- und Essigsäureresten zersetzt wird. Anschließend wird Cholin in den präsynaptischen Terminal aufgenommen und kann erneut für die Synthese von Acetylcholin verwendet werden.
Acetylcholinesterase verfügt über ein aktives Zentrum, das Cholin erkennt, und ein weiteres aktives Zentrum, das eine Acetylgruppe vom Ausgangsmolekül abstrahiert. Letzteres ist am häufigsten der Angriffsort bestimmter Blocker. Ein Beispiel ist Eserin (Physostigmin), ein Alkaloid einer afrikanischen Hülsenfruchtart, das eine Verengung der Pupille, Speichelfluss und eine Verlangsamung der Herzfrequenz verursacht.
Ein synthetisches Analogon von Eserin ist Proserin (Neostigmin), das bei Myasthenia gravis eingesetzt wird. Zu den Symptomen gehören schnelle Muskelermüdung, unwillkürliches Herabhängen der Augenlider und langsames Kauen. Die Einführung von Acetylcholinesteraseblockern schwächt die pathologischen Manifestationen. Es hat sich gezeigt, dass bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit Myasthenia gravis die Anzahl der Nikotinrezeptoren etwa 70 % geringer ist als normal. Der Grund dafür ist, dass das Immunsystem des Patienten Antikörper gegen Nikotinrezeptoren produziert. Diese Antikörper beschleunigen die Zerstörung von Rezeptoren auf der Membran und schwächen die Übertragung an der neuromuskulären Verbindung. Erkrankungen dieser Art werden als Autoimmunerkrankungen bezeichnet.
Prozerin und ähnliche Arzneimittel werden als reversible Acetylcholinesteraseblocker bezeichnet und ihre Wirkung hört einige Stunden nach der Verabreichung auf. Darüber hinaus gibt es irreversible Blocker desselben Enzyms. In diesem Fall geht die Substanz, die die Funktion der Acetylcholinesterase stört, eine stabile chemische Bindung mit dem Protein ein und deaktiviert es. Solche Blocker sind verschiedene Nervengase (Sarin etc.). Sie durchdringen leicht alle Körperbarrieren und verursachen Krämpfe, Bewusstlosigkeit und Lähmungen. Der Tod tritt durch Atemstillstand ein. Um die Wirkung von Gasen sofort zu reduzieren, wird die Verwendung von Atropin empfohlen; um die Aktivität der Acetylcholinesterase wiederherzustellen – spezielle reaktivierende Substanzen, die den Blocker vom Enzym trennen.
Monoamine
Zu den Monoamin-Mediatoren zählen Katecholamine, Serotonin und Histamin. Sie alle sind Derivate verschiedener Aminosäuren.
Katecholamine
Zu den Katecholaminen gehören drei Neurotransmitter: Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin. Sie alle werden aus der Aminosäure Tyrosin gebildet – einer essentiellen Aminosäure, die wir nur über die Nahrung aufnehmen.
Tyrosin ® L-DOPA ® Dopamin ® Noradrenalin ® Adrenalin
Der wichtigste und langsamste Schritt ist die erste Reaktion der Umwandlung von Tyrosin in L-DOPA (Dioxyphenylalanin). Und das Enzym, das diese Reaktion katalysiert, die Tyrosinhydroxylase, ist von besonderer Bedeutung. Die Synthese von Katecholaminen erfolgt hauptsächlich in präsynaptischen Terminals. Anschließend werden sie in leere Vesikel überführt, wo sie bis zur Freisetzung gespeichert werden.
Noradrenalin
Katecholamin Adrenalin ist ein Nebennierenhormon. Noradrenalin spielt als Mediator eine wichtige Rolle sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem.
In der Peripherie ist Noradrenalin ein Überträger an den meisten postganglionären Synapsen des sympathischen Nervensystems. Durch die Wirkung auf die inneren Organe hat es eine dem Acetylcholin entgegengesetzte Wirkung.
Noradrenalin wird vom präsynaptischen Terminal freigesetzt und wirkt auf postsynaptische Rezeptoren. Diese Rezeptoren werden in zwei Typen unterteilt, die Alpha- und Beta-adrenerge Rezeptoren genannt werden. Beide sind metabotrop. Der Unterschied besteht darin, dass alpha-adrenerge Rezeptoren Inositoltriphosphat, Diacylglycerin und Ca 2+ -Ionen als sekundäre Botenstoffe verwenden. Beta-adrenerge Rezeptoren sind mit dem Enzym Adenylatcyclase verbunden, das an der Synthese von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) beteiligt ist. Es war die Untersuchung beta-adrenerger Rezeptoren, die es erstmals ermöglichte, die Existenz eines Systems von Second Messenger zu identifizieren und seine Haupteigenschaften zu beschreiben. Die Folge der Aktivierung adrenerger Rezeptoren kann eine Veränderung sowohl der Natrium- als auch der Kaliumleitfähigkeit sein – also erregende oder hemmende Wirkungen, abhängig von der spezifischen Lage der Rezeptoren.
Der klassische Agonist des alpha-adrenergen Rezeptors ist das Medikament Fethanol, der Antagonist ist Phentolamin. Bei beta-adrenergen Rezeptoren sind der Agonist Isadrin und der Antagonist Propranolol am bekanntesten (Synonyme: Anaprilin, Obzidan).
Jedes innere Organ enthält entweder Alpha- oder Beta-adrenerge Rezeptoren oder beide Arten.
Werden an der Zellmembran gleichzeitig erregende und hemmende Synapsen aktiviert, nimmt der Ionenstrom ab. In diesem Fall verfügt der Körper über die Fähigkeit, erregende oder hemmende Einflüsse auf die Nervenzelle wirksam zu unterdrücken.
Eine Nervenzelle ist mit Tausenden von synaptischen Enden übersät, von denen einige erregend und andere hemmend sind. Werden benachbarte erregende und hemmende Synapsen gleichzeitig aktiviert, überlagern sich die resultierenden Ströme. Das resultierende postsynaptische Potenzial ist (absolut) kleiner als nur ein erregendes postsynaptisches Potenzial (EPSP) oder nur ein inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP) (Abb. 21.7). Bei gleichzeitiger Aktivierung erregender und hemmender Synapsen kann das entstehende EPSP eine leichte Depolarisation der Zellmembran bewirken. In diesem Fall wird die Zelle weniger angeregt, d.h. verlangsamt. In diesem Fall ist nicht das IPSP von Bedeutung, sondern die Hyperpolarisierung der Membran aufgrund einer Erhöhung ihrer Leitfähigkeit für K+- oder Cl--Ionen. Dadurch wird das Membranpotential nahe dem Gleichgewichtspotential für Kalium- (oder Chlor-)Ionen auf einem Niveau ausreichend großer negativer Werte gehalten und die depolarisierende Wirkung des ankommenden Natriumstroms verringert. Der eingehende Natriumstrom wird durch den ausgehenden Kaliumstrom bzw. den eingehenden Chlorstrom kompensiert.
So entsteht EPSP durch einen Anstieg der Natriumleitfähigkeit und einen eingehenden Natriumstrom, und IPSP entsteht durch einen ausgehenden Kaliumstrom oder einen eingehenden Chlorstrom.
Auf dieser Grundlage könnte man annehmen, dass eine Abnahme der Leitfähigkeit für Kalium die Zellmembran depolarisieren sollte und eine Abnahme der Leitfähigkeit für Natrium zu einer Hyperpolarisierung führen sollte. Das ist tatsächlich so. Die Natur nutzt einen Mechanismus, um Ionenkanäle durch die Bindung eines Senders an einen Rezeptor zu schließen. In den Ganglien des autonomen Nervensystems befinden sich Synapsen, bei denen die Depolarisation durch eine Abnahme der Kaliumleitfähigkeit verursacht wird. Es gibt hauptsächlich Synapsen, in denen ACh durch Aktivierung des einströmenden Natriumstroms EPSPs verursacht, sowie Synapsen, in denen ACh die vorhandene Kaliumleitfähigkeit reduziert und langanhaltende EPSPs verursacht. In den Stäbchen und Zapfen der Netzhaut kann eine Abnahme der vorhandenen Natriumleitfähigkeit beobachtet werden, was zu einer Hyperpolarisierung der Zellmembran führt.
Es ist zu beachten, dass der Entstehungsmechanismus postsynaptischer Potentiale dem Entstehungsmechanismus sogenannter Rezeptorpotentiale in Sinnesorganzellen (Rezeptorzellen) entspricht, wo sich Ionenkanäle mit Hilfe einer bestimmten chemischen oder physikalischen Stimulation öffnen oder schließen. Die Ähnlichkeit ist nicht überraschend. Eine Synapse ist eine hochspezialisierte Struktur, die sehr spezifisch auf bestimmte Chemikalien reagiert.